非那雄胺片

【品牌】：

立同

【規(guī)格】：

5mg*14片

【主要成分】：

本品主要成份及其化學名稱、化學結構式、分子式、分子量為：主要成份：非那雄胺其化學名稱為：N-叔丁基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺化學結構式：分子式：C23H36N2O2分子量：372.55

【性狀】：

本品為異形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【劑型】：

片劑

【功能主治】：

本品適用于治療男性禿發(fā)（雄激素性禿發(fā)），能促進頭發(fā)生長并防止繼續(xù)脫發(fā)。本品不適用于婦女（參見孕婦和臨床研究部分）和兒童。

【用法用量】：

口服。推薦劑量:一次5mg（1片），一日1次，空腹服用或與食物同時服用均可。

【藥品相互作用】：

臨床尚未發(fā)現(xiàn)重要的藥物相互作用。非那雄胺不影響與細胞色素P450有關的藥物代謝酶系。已在男性中研究過的藥物包括安替比林、地高辛、優(yōu)降糖、普奈洛爾、茶堿和華法林，未發(fā)現(xiàn)相互作用。? 雖然尚未進行專門的相互作用研究，但在臨床研究中，將1mg或大于1mg劑量的非那雄胺與血管緊張素轉化酶抑制劑、對乙酰氨基酚、α受體阻斷劑、苯二氮卓類、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、利尿劑、H2受體拮抗劑、β-羥基-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，前列腺素合成酶抑制劑及喹諾酮類合用，均未見重要的不良相互作用。

【注意事項】：

1.女性直接接觸-對男性胎兒的風險 本品不適用于女性使用。懷孕的或可能懷孕的婦女不得接觸破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收繼而會對腹中的男性胎兒造成潛在危害。非那雄胺片有外層薄膜包衣，在藥片未破損狀況下以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成分。 2.對PSA（血清前列腺特異性抗原）的影響 對18至41歲男性的臨床研究中，服用非那雄胺1mg 12個月后血清前列腺特異性抗原（PSA）從0.7ng/ml的基礎水平降至0.5ng/ml。此外，非那雄胺5mg在用于治療患有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脫發(fā)患者時，血清前列腺特異性抗原水平下降了接近50%。其他研究顯示在前列腺癌患者中非那雄胺5mg同樣可降低血清前列腺特異性抗原。這些發(fā)現(xiàn)可用來解釋用非那雄胺治療的男性血清前列腺特異性抗原水平。在服用非那雄胺1mg中任何確定的血清前列腺特異性抗原升高，即便該數(shù)值對于未服用5α還原酶抑制劑的男性來說在合理的范圍內(nèi)，都需要進行評估，因其預示可能會出現(xiàn)前列腺癌。不遵守非那雄胺1mg治療方案同樣會影響血清前列腺特異性抗原檢測結果。 3.5α還原酶抑制劑提高高分級前列腺癌患病風險在一項為期7年的前列腺癌預防試驗（PCPT）中，對55歲以上男性通過常規(guī)直腸指檢且PSA≤3.0ng/ml，給藥非那雄胺5mg/天（給予非那雄胺片1mg 的5倍劑量），格里森數(shù)值達8-10時，前列腺癌發(fā)生率非那雄胺組1.8%，比安慰劑組1.1%要高。在一項為期4年的另一個5α還原酶抑制劑（度他雄胺，AVODART）與安慰劑對照臨床試驗中，前列腺癌發(fā)生情況類似，度他雄胺組1%，而安慰劑組0.5%。這些發(fā)現(xiàn)對于男性使用非那雄胺1mg的臨床意義尚未可知。5α還原酶抑制劑可能會提高高分級前列腺癌患病風險。5α-還原酶抑制劑減小前列腺體積的作用或研究相關因素是否影響這些研究結果尚未得到確定。 4.情緒改變和抑郁：有報道稱，服用非那雄胺片1mg的患者中會出現(xiàn)情緒改變，包括情緒低落，抑郁，和不常見的自殺意念。應監(jiān)測患者的精神狀態(tài)，如果發(fā)生以上反應，應停用非那雄胺并尋求醫(yī)生的建議。5.沒有數(shù)據(jù)顯示非那雄胺對于駕駛和使用機器的能力有影響。 6.使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應，請咨詢醫(yī)生。 7.同時使用其他藥品，請告知醫(yī)生。 8.請放置于兒童不能夠觸及的地方。 9.肝臟功能異常的患者慎用。 10.腎損傷患者使用本品無需調(diào)整劑量。

【不良反應】：

本品一般耐受性良好，不良反應通常輕微，一般不必中止治療。

【禁忌】：

本品禁用于：孕婦或可能懷孕的婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）對本品任何成份過敏者本品不適用于婦女和兒童。

【特殊人群用藥】：

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品禁用于懷孕或可能受孕婦女。兒童用藥：本品不適用于兒童。兒童用藥的安全性和有效性資料還未確定。老年用藥：老年患者不需調(diào)整給藥劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】：

本品不適用于婦女。本品禁用于孕婦或可能懷孕的婦女。因為Ⅱ型5α-還原酶抑制劑會抑制某些組織中睪酮向雙氫睪酮的轉化，所以這類抑制劑（包括非那雄胺）如用于孕婦可引起男性胎兒外生殖器發(fā)育畸形。 孕婦或可能懷孕的婦女不應接觸破碎的非那雄胺片劑。因為藥物可能被吸收繼而對男性胎兒產(chǎn)生危害。完整的片劑有外層包膜，以防止在正常操作中接觸到藥品的活性成份。 哺乳婦女：尚不清楚非那雄胺是否隨人乳分泌。

【兒童用藥】：

本品不適用于兒童。尚未建立在兒童患者中的安全性和有效性考察。

【老人用藥】：

尚未在65歲以上老年男性患者中建立臨床研究。根據(jù)非那雄胺5mg的藥代動力學研究結果，老年人不必調(diào)整劑量。但非那雄胺1mg對老年患者脫發(fā)治療的有效性尚未明確。

【藥物過量】：

臨床研究中非那雄胺單次劑量達400mg或多次服藥，每天總量達80mg，連續(xù)用藥三個月，均未發(fā)生不良反應。本品過量時無推薦的特效治療措施。

【藥物毒理】：

藥理學作用機理非那雄胺是一種合成的甾體類化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過程中的細胞內(nèi)酶Ⅱ型5α還原酶的特異性抑制劑。非那雄胺對雄激素受體沒有親和力，也沒有雄激素樣、抗雄激素樣、雌激素樣、抗雌激素樣或促孕作用。對該酶的抑制能阻礙外周組織中睪酮向雄激素雙氫睪酮的轉化，使血清及組織中雙氫睪酮濃度顯著下降。與安慰劑相比，可使血循環(huán)中睪酮的水平升高約10-15%，但仍在生理范圍內(nèi)。非那雄胺能使血清中雙氫睪酮濃度迅速下降，在給藥后24小時內(nèi)使之顯著減少。 毛囊內(nèi)含有Ⅱ型5α-還原酶，在男性禿發(fā)患者的禿發(fā)區(qū)頭皮內(nèi)毛囊變小，并且雙氫睪酮增加。給予非那雄胺可使這些患者頭皮及血清中的雙氫睪酮濃度下降。先天性缺乏Ⅱ型5α-還原酶的男子不會患男性禿發(fā)。這些資料以及臨床研究的結果證實非那雄胺能抑制頭皮毛囊變小，逆轉脫發(fā)的過程。毒理研究致癌性/致突變性/生育能力的損害 為期24個月對大鼠的致癌性的研究顯示雄性大鼠接受每天160mg/kg的非那雄胺（統(tǒng)計學顯著趨勢檢驗）患甲狀腺濾泡膜瘤的發(fā)生率增加。大鼠的這個口服劑量是人類推薦劑量（以0-24小時的藥時曲線下面積為根據(jù)）的800多倍。非那雄胺對大鼠甲狀腺的作用是由于甲狀腺素清除率的增加引起的，并不是藥物的直接作用。認為對大鼠的這些觀察結果與人類無關。 在19個月的小鼠致癌性研究中，每日口服250mg/kg的非那雄胺（估計為人類推薦劑量的1700多倍）的小鼠的睪丸間質細胞腺瘤的發(fā)生率顯著增加有統(tǒng)計學意義；當以每天2.5或25mg/kg為口服劑量時，沒有發(fā)現(xiàn)腺瘤。 小鼠每天以25mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的90倍）和大鼠每天＞40mg/kg為口服劑量（約為人類推薦劑量的300倍）時，發(fā)現(xiàn)間質細胞增生的發(fā)生率增加。 在這兩種大劑量使用非那雄胺的嚙齒類動物中，已被證實間質細胞增生的改變和血清黃體生成素（LH）水平的增加（超過對照2-3倍）之間有相關性。這表明了間質細胞的改變是隨血清黃體生成素（LH）水平的提高而變化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。 當大鼠和狗分別每天以20mg/kg（約為人類推薦劑量的220多倍）和45mg/kg（約為人類推薦劑量的2600多倍）劑量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以2.5mg/kg（約為人類推薦劑量的9倍）口服19個月，都未發(fā)現(xiàn)與藥物相關的間質細胞變化。 在體外細菌誘變實驗、哺乳動物細胞誘變實驗、和體外堿性洗脫實驗中沒有發(fā)現(xiàn)致突變性的證據(jù)。體外染色體畸變實驗中，中國大鼠卵巢細胞經(jīng)高濃度（450-500μmol）的非那雄胺處理后，染色體畸變有輕微的增加。這個濃度超過了人類以1mg為總劑量時的血漿濃度峰值，是生物系統(tǒng)不能達到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變實驗中，給予最大耐受劑量的非那雄胺沒有發(fā)現(xiàn)與治療相關的染色體畸變增加。 雄性兔每天口服非那雄胺達80mg/kg（約為人類推薦劑量的4000多倍）時沒有損害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺80mg/kg（約為人類推薦劑量的440倍）治療24至30周出現(xiàn)明顯的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量顯著減少。中斷治療6周內(nèi)這些作用可以逆轉。 大鼠生育能力的下降是從屬于非那雄胺對附屬性器官的作用的，導致不能形成精液栓，這對與大鼠生育是必要的，但與人類無關。發(fā)育研究 懷孕的大鼠每天給予非那雄胺劑量從100μg/kg至100mg/kg（＞5倍人類推薦劑量）口服時，發(fā)現(xiàn)所生育出的雄性后代的尿道下裂的發(fā)生率為3.6至100%。此外，當懷孕大鼠被給予每天30μg/kg（＞1.5倍人類推薦劑量）非那雄胺口服時，生育出的雄性后代伴有前列腺和生殖小泡重量下降，包皮分離延長，和暫時性的乳頭發(fā)育，當給予每天3μg/kg（約為人類推薦劑量的五分之一）非那雄胺口服時，出現(xiàn)肛門生殖器的間隔減少。產(chǎn)生這些作用的重要階段已被限定在妊娠雄鼠的16至17天。 以上所述的變化被認為是Ⅱ型5α-還原酶抑制劑的藥理作用。雄大鼠在子宮中暴露于非那雄胺出現(xiàn)的一些改變，如尿道下裂，與先天性Ⅱ型5α-還原酶缺乏的雄大鼠的報告相似。而對于在子宮中暴露于任何劑量非那雄胺的雌性大鼠沒有作用。 妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠會造成第一代雄性后代的生育能力輕微下降（每天3mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg）與未服藥的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中沒有發(fā)現(xiàn)生育異常。 從妊娠6至18天開始兔的胎兒在子宮中暴露于每天100mg/kg的非那雄胺沒有發(fā)現(xiàn)畸形的證據(jù)。 對于恒河猴胚胎和胎兒發(fā)育期（妊娠20至100天）在子宮中暴露于非那雄胺的影響的評估，說明了這個物種比大鼠和兔子更具有向人類發(fā)展的傾向。給妊娠猴靜脈注射劑量為每天800ng的非那雄胺（以體重為基礎，至少為懷孕婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計量的750倍）發(fā)現(xiàn)雄性胎兒沒有異常。為證實恒河猴模型與人類胎兒發(fā)育的關系，給妊娠猴口服高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；100倍人類推薦劑量或以體重為基礎，大約為妊娠婦女可能接觸的精液中的非那雄胺最大估計量的1200萬倍）導致雄性胎兒外生殖器的異常。沒有發(fā)現(xiàn)雄性胎兒的其他異常，也未觀察到任何劑量下雌性胎兒有非那雄胺相關的異常。

【藥代動力學】：

吸收：與靜脈給藥相比，非那雄胺口服給藥的生物利用度約為65%。口服生物利用度不受食物影響。口服給藥后約1~2 個小時非那雄胺在血漿中的濃度達到峰值，峰值濃度平均為9.2ng/ml，0-24 小時的藥時曲線下面積為53ng?hr/ml。 分布：血漿蛋白結合率約為90%。非那雄胺的分布容積約為76 升。非那雄胺多劑量給藥后會有個緩慢積累期。非那雄胺可通過血腦屏障。在一項6周，35名男子非那雄胺每天給藥1mg的精液水平考察中，60%（35人中有21人）樣本中未檢測到非那雄胺（小于0.2ng/ml）。非那雄胺的檢測平均值為0.26ng/ml，最高為1.52ng/ml。假設精液中含有最高值的非那雄胺，每天射精5ml且100%吸收，則從陰道吸收的暴露量為每天7.6ng，但依然低于非那雄胺影響男性雙氫睪酮水平的限度（5ug）的650倍。 代謝：非那雄胺主要在細胞色素P450 3A4 酶系的催化下代謝，有兩種代謝產(chǎn)物，叔丁基側鏈一羥化和一元羧酸代謝物，具有抑制5α還原酶的活性，其活性不超過非那雄胺活性的20%。 消除：男子一次服用14C 標記的非那雄胺后，39%的藥物以代謝物形式經(jīng)尿液排泄(實際上無原形藥物經(jīng)尿液排泄)，57%的藥物隨糞便排泄。血漿清除率約為165ml/min。血漿中平均消除半衰期為4.5小時。非那雄胺的消除速率隨年齡增加而有所下降。在18至60歲的男子中，非那雄胺的平均消除半衰期約為5至6小時，70歲以上的男子，消除半衰期為8小時。這種差別并無臨床意義，所以老年人不必減量用藥。 病人特征：對于肌酐清除率為9-55ml/min的慢性腎功能損害的病人，單劑量14C-非那雄胺的分布與健康志愿者相似。蛋白結合在腎功能損害病人中也沒有不同。部分正常情況下通過腎臟排泄的代謝產(chǎn)物會隨糞便排泄。因而會出現(xiàn)與腎臟排泄減少相當?shù)募S便排泄增加。故對腎功能受損但不作透析的患者不必調(diào)整用藥量。對于肝損傷患者給藥非那雄胺的藥代動力學影響尚未進行。由于非那雄胺廣泛地在肝臟中進行代謝，因此對于肝損傷患者在服用非那雄胺1mg時需要注意。

【貯藏】：

遮光，密封，在30℃以下保存。

【執(zhí)行標準】：

YBH02862021