達格列凈片

【品牌】：

安達唐

【規格】：

10mg*14片

【主要成分】：

活性成份：達格列凈。化學名稱：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,與(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。化學結構式：分子式：C21H25ClO6.C3H8O2.H2O分子量：502.98；408.87(達格列凈)

【劑型】：

片劑

【功能主治】：

在飲食和運動基礎上，本品可作為單藥治療用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。

【用法用量】：

推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進食限制。對于需加強血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。 對于血容量不足的患者，建議在開始本品治療之前糾正這種情況(參見注意事項和老年用藥)。 腎功能不全患者 建議在開始本品治療之前評估腎功能情況，并在此后定期評估。 eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用本品治療。 輕度腎功能不全患者(eGFR≥60mL/min/1.73m2)無需調整劑量。 如果出現eGFR范圍持續在30至低于60mL/min/1.73m2，不推薦使用本品治療(參見注意事項)。 如果出現eGFR低于30mL/min/1.73m2，禁忌使用本品(參見禁忌)。 肝功能受損患者 對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應單獨評估該人群使用本品的獲益風險(參見藥代動力學)。

【藥品相互作用】：

陽性尿糖試驗對于正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議采用尿糖試驗監測血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，將會導致尿糖試驗結果呈陽性。建議采用其他方法監測血糖控制。與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用試驗不建議用1,5-AG來監測血糖，因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使1,5-AG測量值不太可靠。建議采用其他方法監測血糖。

【注意事項】：

低血壓達格列凈可導致血管內體積收縮。采用本品開始治療后會發生癥狀性低血壓(參見不良反應)，尤其是腎功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療前，應評估并糾正血容量狀態。治療期間應監測低血壓體征和癥狀。酮癥酸中毒已在上市后監測中識別到接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現酮癥酸中毒的報告,酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。達格列凈不適用于治療1型糖尿病患者(參見適應癥)。對于接受達格列凈治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應評估其是否出現酮癥酸中毒，因為即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出現達格列凈相關酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應停用達格列凈，且應對患者進行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補液和碳水化合物的補充。在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無法立即識別出酮癥酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識別出胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術導致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。在開始達格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達格列凈治療的患者中，已知可能導致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術延長禁食)下，應考慮監測酮癥酸中毒并暫時停用達格列凈。急性腎損傷和腎功能損害達格列凈可導致血容量下降，并導致腎損害(參見不良反應)。已有在接受達格列凈治療的患者中發生急性腎損傷的上市后報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達格列凈治療前，需考慮是否存在可能導致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發生任何進食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時，應考慮暫停達格列凈治療；監測患者是否出現急性腎損害的體征和癥狀。如發生急性腎損害，立即中止達格列凈治療并給予治療。達格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發生上述變化。本品治療后會發生與腎功能相關的不良反應(參見不良反應)。在本品治療開始前應評估腎功能，并在之后定期監測。eGFR范圍持續在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。在一項納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗)，腎臟相關不良反應和骨折更常見(參見用法用量和不良反應)；因此，該人群不推薦使用本品治療。基于本品的作用機制，預期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。尿膿毒癥和腎盂腎炎已有在接受SGLT2抑制劑(包括達格列凈)治療的患者中發生嚴重尿路感染的上市后報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指征，則應評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理(參見不良反應)。與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖的風險(參見不良反應)。因此，與達格列凈合用時，應使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風險。生殖器真菌感染達格列凈會增加生殖器真菌感染風險，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應)，所以應監測并給予相應治療。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高達格列凈會導致LDL-C升高(參見不良反應)。本品開始治療后，監測LDL-C并按照標準療法治療。膀胱癌達格列凈可導致血容量下降，并導致腎損害(參見不良反應)。已有在接受達格列凈治療的患者中發生急性腎損傷的上市后報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小于65歲。開始達格列凈治療前，需考慮是否存在可能導致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合并用藥(利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物)。發生任何進食量下降(如急性病或禁食)或體液喪失(胃腸道疾病或暴露在高溫處)的情況時，應考慮暫停達格列凈治療；監測患者是否出現急性腎損害的體征和癥狀。如發生急性腎損害，立即中止達格列凈治療并給予治療。達格列凈可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發生上述變化。本品治療后會發生與腎功能相關的不良反應(參見不良反應)。在本品治療開始前應評估腎功能，并在之后定期監測。eGFR范圍持續在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推薦使用達格列凈，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(參見用法用量和禁忌)。在一項納入中度腎功能不全患者(eGFR范圍為30至低于60mL/min/1.73m2)研究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療后血糖控制未得到改善(參見臨床試驗)，腎臟相關不良反應和骨折更常見(參見用法用量和不良反應)；因此，該人群不推薦使用本品治療。基于本品的作用機制，預期在重度腎功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中無效(參見禁忌)。無充分數據確定達格列凈對已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動性膀胱癌患者禁用本品。對于既往有膀胱癌病史的患者，應權衡血糖控制獲益和達格列凈導致癌癥復發的未知風險。大血管病變結果尚無臨床研究有結論性證據表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風險。

【不良反應】：

重要不良反應描述見如下及說明書相應部分(參見注意事項)：.低血壓.酮癥酸中毒.急性腎損傷和腎功能損害.尿膿毒癥和腎盂腎炎.與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖.生殖器真菌感染.低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高.膀胱癌（詳見說明書）

【禁忌】：

.對本品有嚴重超敏反應史者禁用(參見不良反應)。.重度腎損害(eGFR低于3mL/min/1.73m2)、終末期腎病(ESRD)或需要透析的患者禁用(參見注意事項)。

【特殊人群用藥】：

孕婦及哺乳期婦女用藥：在妊娠婦女中沒有適當和對照良好研究。妊娠期間只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風險才使用。 兒童用藥：尚不明確。 老年用藥：與減低血管內容量相關不良反應發生率較高。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】：

妊娠尚未在孕婦中對達格列凈進行充分嚴格的對照研究。基于動物生殖發育毒理研究結果，達格列凈可能影響腎臟的發育和成熟。一項幼年大鼠研究顯示，在最低試驗劑量下(大約是臨床暴露量1mg的15倍)，腎盂和腎小管擴張發生率和/或嚴重度明顯增加。動物發育期間(相當于人類妊娠中期和晚期)給予藥物后可見上述不良結果。妊娠期間，尤其在妊娠中期和晚期，應采用適當的替代療法。只有潛在獲益大于對胎兒的潛在危害時，才可以在妊娠期間使用本品。在幼年大鼠毒性研究中，幼年大鼠自出生后(PND)第21天至PND第9天直接給予達格列凈1、15或75mg/kg/天，各給藥組均顯示腎重量增加、腎盂和腎小管擴張。按AUC計算，最低試驗劑量下的暴露量約為最大臨床劑量的15倍。上述腎盂及腎小管擴張停藥后1個月未能完全恢復。在大鼠圍產期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發育終點的不良反應。大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈給藥時間與妊娠早期人體器官發育的時間相重合。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在高達75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量1mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥15mg/kg劑量下(臨床最大劑量1mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發育毒性。哺乳尚不清楚達格列凈是否會排泄至人乳汁中。達格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達母鼠血漿水平的.49倍。幼年大鼠直接暴露達格列凈的數據顯示，在成熟期間有發生腎臟不良結果(腎盂和腎小管擴張)的風險。人腎成熟發生在子宮內和出生后前2年，所以有發生腎臟不良結果的風險。由于許多藥物可分泌至人乳中，并且達格列凈對哺乳嬰兒可產生潛在嚴重不良反應，因此應權衡達格列凈治療對母親的重要性，再決定是否終止哺乳或停用本品。

【兒童用藥】：

尚未確定達格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。

【老人用藥】：

不建議按年齡調整本品給藥劑量。達格列凈的21項雙盲、對照、臨床安全性和有效性研究匯總顯示，5936例達格列凈治療患者中共1424例(24％)為65歲及65歲以上，其中27例(3.5％)患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能(eGFR)水平后，發現65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者，達格列凈治療后患者發生與血容量不足、腎損害或腎衰相關不良反應的發生率高于安慰劑治療患者(參見注意事項和不良反應)。

【藥物過量】：

臨床試驗期間無達格列凈過量給藥的報告。過量給藥時，應根據患者臨床狀況，采取適當的支持療法。尚未研究通過血液透析清除達格列凈。健康志愿者單次口服高達5mg達格列凈(5倍最大推薦人用劑量)，在劑量相關時間(5mg劑量至少服用5天)內，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質失衡，對QTc間期沒有臨床意義影響。低血糖發生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受試者連續2周服用每日一次高達1mg(1倍最大推薦人用劑量)達格列凈，其低血糖發生率略高于安慰劑組，與劑量無相關性。治療組中不良事件(包括脫水或低血壓)發生率與安慰劑組相似，實驗室參數包括血清電解質和腎功能指標，無具有臨床意義的劑量相關變化。

【藥物毒理】：

藥理作用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)表達于近端腎小管中，是負責腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉運體。達格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄。毒理研究遺傳毒性達格列凈Ames試驗結果為陰性；達格列凈在有S9活化且濃度≥1μg/mL的體外染色體畸變試驗中結果為陽性；在大鼠體內微核或DNA修復的試驗中，達格列凈在高于臨床劑量21倍的暴露量下，結果為陰性。生殖毒性達格列凈分別在雄性和雌性≤178倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發育未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在高達75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量1mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥15mg/kg劑量下(臨床最大劑量1mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發育毒性。在大鼠圍產期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發育終點的不良反應。達格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達母鼠血漿水平的.49倍。致癌性在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠經口給藥劑量分別為5、15、4mg/kg/天和2、1、2mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經口給藥劑量為.5、2和1mg/kg/天達格列凈各給藥劑量下均未誘發腫瘤。按AUC計算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量1mg/天的72倍(雄性)和15倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。

【藥代動力學】：

吸收空腹狀態下，血漿達峰濃度(Cmax)通常在口服達格列凈后2小時內達到。在治療劑量范圍內，Cmax和AUC值隨著達格列凈劑量增加成正比增加。給予1mg達格列凈后，其絕對口服生物利用度是78％。服藥時同時食用高脂膳食，與空腹狀態相比，達格列凈Cmax降低高達5％，Tmax延長約1小時，但AUC不變。上述變化不被認為具有臨床意義。達格列凈可與或不與食物同服。分布達格列凈蛋白結合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結合。代謝達格列凈在人體主要經UGT1A9介導代謝；CYP介導的代謝是作用較弱的清除路徑。達格列凈廣泛代謝，主要形成達格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產物)。5mg[14C]-達格列凈劑量中達格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關物質。消除達格列凈及相關代謝產物主要經腎消除途徑清除。5mg[14C]-達格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經尿液排出，約15％劑量以原型藥物經糞便排出。單劑量口服達格列凈1mg后，達格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時。特殊人群腎功能不全患者與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩態時(2mg，每日一次，連服7天)達格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.4倍和3.3倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達格列凈高暴露量未導致24小時尿糖排泄量相應地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩態24小時尿糖排泄分別低42％、8％和9％。尚不清楚血液透析對達格列凈暴露量是否存在影響(參見用法用量、注意事項和臨床試驗)。肝功能受損患者單劑量口服達格列凈1mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-PughA和B類)的達格列凈平均Cmax和AUC相對匹配的對照組健康受試者分別高出達12％和36％。認為這些差異不具有臨床意義。對于重度肝功能受損患者(Child-PughC類)，達格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對照組患者4％和67％(參見用法用量)。年齡、性別、種族和體重對藥代動力學的作用基于一項群體藥代動力學分析，年齡、性別、種族和體重對達格列凈藥代動力學未產生有臨床意義的作用，因此，不建議調整劑量。兒童用藥尚未研究兒童人群的藥代動力學。藥物相互作用體外藥物相互作用測定體外研究顯示，達格列凈和達格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對CYP1A2、2B6或3A4也無誘導作用。達格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動轉運蛋白的弱底物，達格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動轉運蛋白的底物。達格列凈或達格列凈3-O-葡萄糖醛酸對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動轉運蛋白無具有意義的抑制作用。總之，達格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動力學。其他藥物對達格列凈的影響合用藥物對達格列凈藥代動力學的影響見表8。不建議調整達格列凈的劑量。表8：合用藥物對達格列凈全身暴露量的影響達格列凈對其他藥物的影響達格列凈對其他合用藥物的影響見表9，達格列凈對合用藥物藥代動力學無具有意義的影響。表9：達格列凈對于聯合用藥全身暴露量的影響

【貯藏】：

密封