格列齊特分散片

格列齊特分散片

沙格列汀片

處方藥

處方藥

AstraZeneca

40mg*40片

5mg*7片

分散片劑

片劑

本品主要成分為格列齊特。

本品主要成分為沙格列汀。

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣以后顯白色。

南昌弘益藥業有限公司

Bristol-Myers Squibb Company

國藥準字H20050102

H20140857

本品用于Ⅱ型糖尿病。

本品用于2型糖尿病。單藥治療、可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。聯合治療、當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。重要的使用限制 、由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未對本品與胰島素的聯合使用進行研究。

本品為分散片，使用時將其加入適量水中，攪拌均勻分散后服用，也可直接用水送服。開始用量40～80mg，一日1～2次，以后根據血糖水平調整至一日80mg～240mg，分2～3次服用，最大劑量一般不超過320mg。待血糖控制后，每日改服維持量。老年患者酌減。

?口服，推薦劑量5mg每日1次，服藥時間不受進餐影響。 腎功能不全患者：輕度腎功能不全的患者無需調整劑量。中重度腎功能不全的患者在臨床研究中經驗有限，因此不推薦本品用于此類患者 (參見注意事項和藥代動力學)。 肝功能受損患者：輕中度肝功能受損的患者無需進行劑量調整 (參見藥代動力學)。本品用于中度肝功能受損的患者需謹慎，不推薦用于嚴重肝功能受損的患者。 (參見注意事項) 強效細胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制劑： 與強效CYP3A4/5抑制劑 (如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素) 合用時，應將本品的劑量限制為2.5 mg/天。

1. 低血糖：可能出現嚴重的遷延性低血糖。肝、腎功能低下時，格列齊特的血藥濃度升高，可產生嚴重的低血糖。老年者、虛弱者、營養不良、饑餓狀態以及腎上腺或垂體功能不全者，熱量攝取不足、大量運動、過量飲酒時容易產生低血糖。這些情況應謹慎應用。低血糖的癥狀包括頭痛、乏力、高度空腹感、虛汗、心悸、興奮、煩躁、神經過敏、集中力低下、知覺異常、頭暈，嚴重時可導致神經錯亂、精神障礙、意識障礙、昏迷、震顫、驚厥和死亡。緩慢進行的低血糖常常是以精神障礙、意識障礙為主，應注意。老年人或服用β-腎上腺素受體阻斷藥的患者對低血糖不易覺察。2. 血液：有時出現貧血、白細胞減少。3. 消化系統：有時可見食欲不振、惡心、嘔吐，有時可見肝臟障礙。4. 皮膚反應：格列齊特引起的過敏性皮膚反應，有瘙癢癥、發疹。5. 泌尿系統：可見BUN、血清肌酐升高，也可見輕度低鈉血癥。6. 其他：有時出現頭重、頭痛、眩暈、熱感。曾有引起戒酒硫樣反應的報道。

臨床試驗 ：由于各個臨床試驗的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，該發生率也不能反映藥物在實際應用中的不良反應發生率。單藥治療和聯合治療 ：在2項為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗中，分別給予患者沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天和安慰劑。此外，還進行了3項為期24周、安慰劑對照、聯合治療的試驗，分別聯合應用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將患者隨機分配至沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天或安慰劑聯合治療組。在其中1項單藥治療試驗和1項二甲雙胍聯合治療的試驗中，還包括沙格列汀10 mg劑量組。對2項單藥治療試驗、與二甲雙胍聯合應用試驗、與噻唑烷二酮類藥物聯合應用試驗、與格列本脲聯合應用試驗24周的數據(包括因高血糖需要接受補救治療的患者)進行匯總分析，結果顯示在2.5 mg和5 mg劑量組治療的不良事件總發生率與安慰劑相似(分別為72.0%、72.2%與70.6%)。由于不良事件而中止治療的患者比例分別為：2.5 mg組為2.2%、5 mg組為3.3%、安慰劑組為1.8%。導致提前中止治療最常見不良事件(2.5 mg治療組至少報告2例，或5 mg治療組至少報告2例)包括淋巴細胞減少(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.1%、0.5%與0%)、皮疹(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.2%、0.3%與0.3%)、血肌酐升高(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.3%、0%與0%)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.1%、0.2%與0%)。匯總分析報告中，沙格列汀5 mg治療后最常見(發生率≥5%，且高于安慰劑)的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)列于表1。5項安慰劑對照試驗，其中包括2項沙格列汀單藥治療試驗以及1項沙格列汀聯合二甲雙胍試驗、1項沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物試驗、1項沙格列汀聯合格列本脲試驗。表中顯示了24周的試驗數據，其中包括因高血糖需要接受補救治療的患者的數據。在接受沙格列汀2.5 mg治療的患者中，頭痛(6.5%)是唯一的發生率≥5%且高于安慰劑組的不良反應。在匯總分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治療組患者報告的發生率≥2%，且與安慰劑組相比發生率≥1%的不良事件包括：鼻竇炎(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.9%、2.6%與1.6%)、腹痛(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.4%、1.7%與0.5%)、胃腸炎(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為1.9%、2.3%與0.9%)和嘔吐(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.2%、2.3%與1.3%)。在沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物的試驗中，5 mg治療組的外周性水腫發生率高于安慰劑治療組(分別為8.1%和4.3%)，2.5 mg治療組的外周性水腫發生率為3.1%。沒有因外周性水腫的不良反應而中止研究藥物治療的病例。沙格列汀單藥治療試驗中，2.5 mg、5 mg和安慰劑治療組的外周性水腫發生率分別為3.6%、2%和3% ;二甲雙胍聯合沙格列汀治療的試驗中發生率分別為2.1%、2.1%和2.2% ;格列本脲聯合沙格列汀治療的試驗中發生率分別為2.4%、1.2%和2.2%。沙格列汀(2.5 mg、5 mg和10 mg劑量組的匯總分析)和安慰劑治療組的骨折發生率分別為1.0和0.6/100個患者年。隨著治療時間的延長，接受沙格列汀治療的患者骨折發生率沒有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關系，臨床前研究結果也未顯示沙格列汀對骨骼有不良作用。臨床試驗中觀察到1例血小板減少癥，經診斷為特發性血小板減少性紫癜。該事件與沙格列汀用藥的關系尚未明確。對于應用藥物初始治療的2型糖尿患者，采用二甲雙胍聯合沙格列汀治療的不良反應對應用藥物初始治療的患者使用沙格列汀聯合二甲雙胍治療的、24周的、陽性對照試驗中，發生率≥5%的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)見于表2。藥物初治療的患者采用沙格列汀和二甲雙胍聯合治療后，在(沙格列汀5mg+二甲雙胍)治療組中發生率≥5%，且高于二甲雙胍單藥治療組的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)低血糖 ：低血糖不良反應是以所有低血糖的報告為基礎的，未要求進行血糖檢測以進一步確認。在沙格列汀聯合格列本脲的試驗中，沙格列汀2.5 mg和5 mg組低血糖的總發生率比對照組高(分別為13.3%、14.6%和10.1%)，證實性低血糖(即有低血糖癥狀且伴毛細血管血糖值≤50 mg/dL)的發生率，分別為2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀單藥治療試驗中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組低血糖報告的發生率分別為4.0%、5.6%和4.1% ;在沙格列汀聯合二甲雙胍的試驗中，沙格列汀2.5 mg組、5 mg組、對照組低血糖發生率分別為7.8%、5.8%和5% ;在沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物的試驗中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組低血糖發生率分別為4.1%、2.7%和3.8%。應用藥物初始治療的患者采用沙格列汀5 mg聯合二甲雙胍治療后報告低血糖的發生率為3.4%，二甲雙胍單藥治療組患者發生率為4.0%。過敏反應 ：對5項為期24周的試驗進行匯總分析，在沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組中過敏相關事件(如蕁麻疹和面部浮腫)報告的發生率分別為1.5%、1.5%和0.4%。發生這些事件的沙格列汀治療的患者中沒有需要住院治療或被研究者認為威脅到患者生命的。此匯總分析中，有1例沙格列汀治療的患者由于全身性蕁麻疹和面部浮腫而中止治療。生命體征 ：沙格列汀治療的患者中未觀察到有臨床意義的生命體征變化。實驗室檢查 ：淋巴細胞絕對計數：在接受沙格列汀治療的患者中，觀察到與劑量相關的淋巴細胞絕對計數降低。對5項安慰劑對照、24周的臨床研究的觀察數據進行匯總分析的結果顯示，平均淋巴細胞絕對計數基線約為2200個細胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5 mg和10 mg治療后平均淋巴細胞絕對計數分別下降了約100和120個細胞/mL。同樣的結果也可以在沙格列汀5 mg與二甲雙胍起始聯合治療試驗中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯合治療使淋巴細胞絕對計數降低。沙格列汀2.5 mg治療與安慰劑相比，淋巴細胞絕對計數沒有變化。沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg和安慰劑治療后，報告淋巴細胞計數≤750個細胞/mL的患者比例分別為0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。雖然有些患者再次給藥后重現淋巴細胞計數下降，且最后導致沙格列汀治療中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后沒有再次出現淋巴細胞計數下降。淋巴細胞計數減少被認為是非臨床相關的不良反應。與安慰劑相比，沙格列汀治療后淋巴細胞計數減少的臨床意義尚不清楚。當出現罕見或持續的感染的臨床現象時，必需測定淋巴細胞計數。沙格列汀對攜帶異常淋巴細胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴細胞數的影響尚未明確。血小板 ：6項雙盲對照的臨床安全性和有效性試驗結果表明，沙格列汀對血小板數目的影響沒有臨床意義或不一致。

1. 肝﹑腎功能嚴重不全者禁用。2. 磺酰脲類藥物及磺胺類藥物過敏者禁用。3. 重癥感染﹑手術前后及嚴重外傷者禁用。4. 重癥酮癥酸中毒﹑糖尿病性昏迷和昏迷前期禁用。5. 有嘔吐﹑腹瀉等胃腸道障礙者禁用。6. 幼年糖尿病患者﹑胰島素依賴型(I型)糖尿病患者﹑白細胞減少患者禁用。

對藥物中任何一種活性物質或輔料過敏的患者。

動物試驗和臨床觀察證明格列齊特有致畸作用，而且在乳汁中分泌，因此孕婦及哺乳期婦女不宜使用本品。

尚未在孕婦中開展充分且良好對照的研究，不推薦孕婦使用。由于動物生殖研究往往不能預示人的結果，與其它糖尿病治療藥物一樣，沙格列汀只有在確實需要時，在醫生指導下才能用于孕婦。大鼠給予沙格列汀240 mg/kg后可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約MRHD時沙格列汀暴露量（以AUC計，下同）的1503倍﹑活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍﹑活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200 mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可見同一個母體的兩個胎仔發生顱脊柱裂（罕見的神經管缺陷，表現為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當于人2000 mg/天時暴露量的4倍。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進入胎兒體內。沙格列汀約以1、1的血藥濃度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，不推薦哺乳期婦女使用。

兒童不宜使用本品。

尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應用。

老年Ⅱ型糖尿病患者服用本品時用藥量應減少，宜用作用時間較短的制劑，避免用長效制劑。

項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634（15.3%）例患者年齡≥65周歲，59（1.4%）例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老人和年輕人對藥物反應的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應更靈敏的可能。沙格列汀及其活性代謝物部分通過腎臟消除。因為老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時應根據腎功能慎重選擇用藥劑量。

藥理作用:本品是第二代磺酰脲類降血糖藥，作用較強，其機理是選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌，并提高進食葡萄糖后的胰島素釋放，使肝糖生成和輸出受到抑制。 動物實驗和臨床使用還證明格列齊特能降低血小板聚集和粘附力，防止纖維蛋白沉積在微血管壁上，對糖尿病微血管病變有防治作用。動物實驗結果表明，長期使用格列齊特能明顯降低膽固醇，降低甘油三酯和脂肪酸。組織學檢查表明，它可抑制由高膽固醇食物引起的動脈、尤其是冠狀動脈的損傷，對減少心血管并發癥有利。毒理研究:急性毒性：小鼠靜脈注射給藥LD50(mg/kg)，雄性為295，雌性為315；皮下注射給藥LD50(mg/kg)雄性為1141，雌性為1134，口服給藥雄性和雌性小白鼠的最大給藥量均超過5000mg/kg。大鼠靜脈注射給藥LD50(mg/kg)雄性為382，雌性為387；皮下注射給藥雄性和雌性大白鼠最大給藥量均超過1000mg/kg；口服給藥雄性和雌性大白鼠最大給藥量均超過5000mg/kg。 生殖毒性：格列齊特大鼠給予中毒劑量(400mg/kg·d)，見出產率下降、授乳不良、胎鼠體重下降、子代的死亡率升高、體重增長抑制。家兔給予格列齊特中毒劑量(120mg/kg·d)，見胎鼠死亡，低于此劑量則未見明顯異常。 已有研究報道格列齊特能通過胎盤引起新生兒低血糖，但是尚不能確定格列齊特是否在人類乳汁中分泌。

重復給藥毒性：大鼠經口給予沙格列汀2、20、100 mg/kg連續6個月，劑量≥20 mg/kg可見脾臟重量增加，伴有淋巴樣增生，肺組織細胞增多癥 ；雌性動物中出現眼腺的單核細胞浸潤。犬經口給予沙格列汀1、5、10 mg/kg連續12個月，5、10 mg/kg劑量下可見胃腸道毒性，中央靜脈周圍輕度混合性肝臟浸潤/炎癥(中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和巨噬細胞)，動物足墊表皮出現極輕度至輕度的糜爛。 1 mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物（BMS-510849）的AUC分別為MRHD時的4倍和2倍。獼猴經口給予沙格列汀0.03、0.3、3 mg/kg連續3個月，3 mg/kg劑量下可見動物足部和/或尾部發生多灶性皮損/疤痕，多組織輕度單核細胞浸潤以及脾臟、胸腺和/或骨髓淋巴組織輕度增生。上述均為可逆性改變。0.3 mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物 AUC為MRHD時的1-3倍。遺傳毒性 ：沙格列汀Ames試驗、體外人淋巴細胞遺傳學試驗、大鼠外周血淋巴細胞在體/體外染色體畸變試驗、大鼠微核試驗及大鼠在體DNA修復試驗結果均為陰性。主要代謝產物BMS-510849Ames試驗結果為陰性。生殖毒性：雄性大鼠從交配前2周、交配期直至計劃處死持續經口給予沙格列汀，約為4周 ；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持續經口給予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC計）約為人最高推薦劑量5 mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）時，未見對生育力的影響。在引起母體毒性的更高劑量（約為MRHD的2069倍和6138倍）時，胎仔骨吸收增加。在劑量為MRHD的6138倍時，大鼠動情周期延長、生育力降低、黃體數和著床數減少。大鼠給予沙格列汀240 mg/kg后可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約MRHD時沙格列汀暴露量（以AUC計）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200 mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可見同一個母體的兩個胎仔發生顱脊柱裂（罕見的神經管缺陷，表現為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當于人2000 mg/天時暴露量的4倍。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀50、250和600 mg/kg/日，大鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀25、75、150和300 mg/kg/日，未見腫瘤發生率增加。小鼠最高劑量約相當于人MRHD時暴露量（以AUC計）的900倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)，大鼠中暴露量約相當于人MRHD時的370倍(雄性動物)和2300倍(雌

1. Ⅱ型糖尿病患者在發生感染、外傷、手術等應激情況及酮癥酸中毒和非酮癥高滲性糖尿病昏迷時，應停止服用本品，改用胰島素治療。2. 本品不適用于胰島素依賴型(I型)糖尿病患者。3. 本品與抗凝藥合用時，應定期做凝血檢查。4. 本品劑量過大、飲酒過度、腦垂體和腎上腺功能不全、營養不良、虛弱、高熱、肝或腎功能不正常、進食減少或劇烈運動時，應慎用本品，注意防止低血糖反應。5. 從事高空作業或汽車駕駛等危險作業者，應慎用本品，因為可能出現低血糖。6. 本品應在醫生指導下服用。必須定期檢查患者的血糖、尿糖、尿酮體、尿蛋白、肝功能、腎功能、血象，并進行眼科檢查。7. 飲食和運動治療是使用本品治療的前提，不控制飲食，藥物治療不可能取得良好的效果。8. 肥胖糖尿病患者應在醫生指導下，限制每日攝入總熱量及脂肪，進行適量運動。9. 漏服一次藥，應盡快補上，如已接近下次用藥時間，不要加倍用藥。10. 本品單獨使用一個時期后療效減弱者，可合用其他類型口服降血糖藥或胰島素。11. 當出現輕度或中度的低血糖癥狀(冷汗、乏力、顫抖、頭痛、感覺異常、面色蒼白、全身不適、眩暈、饑餓、心動過速)時，應立即給患者服用糖水、糖、餅干等，嚴重情況靜注高滲葡萄糖注射液解救。然后根據低血糖情況調整飲食及用藥劑量，可減量或停止服用本品。12. 當從服用其他降血糖藥改用本品時，應在停止服用以前服用的其他降血糖藥一天后方可服用本品。

一般情況 ：沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進行沙格列汀與胰島素聯用的研究。腎功能不全 ：沙格列汀用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗數據有限，不推薦用于這類人群(參見用法用量和藥代動力學)。肝功能受損 ：沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者(參見用法用量和藥代動力學)。過敏反應 ：沙格列汀不可用于對二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑存在嚴重過敏反應的患者。皮膚疾病 ：有報告在猴子的非臨床毒理學試驗中發現，猴的四肢出現潰瘍和壞死性皮膚損傷(參見藥理毒理學)。盡管在臨床上并未發現皮損的發生率升高，但糖尿病并發皮損的患者使用沙格列汀的臨床經驗有限。上市后報告顯示在使用DPP4抑制劑類的患者中出現了皮疹，因此皮疹也被列為沙格列汀的不良反應之一(參見不良反應)。在糖尿病患者的日常管理中，建議觀察皮膚是否存在水泡，皮疹和潰瘍。心力衰竭 ：在紐約心功能分級(NYHA)為I-II的患者中的臨床經驗有限，對NYHA為III-IV的患者使用沙格列汀的情況沒有臨床經驗。免疫功能低下患者 ：沙格列汀臨床試驗并未對接受器官移植或者明確診斷為免疫缺陷綜合征的免疫功能低下的患者進行研究。因此，尚未獲得沙格列汀在此類患者中的有效性和安全性。乳糖 ：本品含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病，Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。與已知會引起低血糖的藥物合用 ：胰島素促泌劑(如磺脲類)會引起低血糖。因此，與沙格列汀合用時，需減少胰島素促泌劑的劑量，以降低發生低血糖的風險。大血管風險終點事件研究 ：目前尚無結論性的臨床研究證明沙格列汀或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發癥的風險。