鹽酸二甲雙胍緩釋片

鹽酸二甲雙胍緩釋片

沙格列汀片

處方藥

處方藥

AstraZeneca

0.5g(以鹽酸二甲雙胍計)

5mg*7片

特殊劑型

片劑

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。

本品主要成分為沙格列汀。

本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣以后顯白色。

杭州蘇泊爾南洋藥業有限公司

Bristol-Myers Squibb Company

國藥準字H20080146

H20140857

1.用于單純飲食控制不滿意的ⅱ型(非胰島素依賴型)糖尿病人，尤其是肥胖，可能有減輕體重的作用。2.對某些磺酰脲類療效差的ⅱ型糖尿病病人有效。

本品用于2型糖尿病。單藥治療、可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。聯合治療、當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。重要的使用限制 、由于對于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未對本品與胰島素的聯合使用進行研究。

1.口服，進餐時或餐后服。2.開始用量通常為一次1片(500mg)，一日1次，晚餐時服用，根據血糖和尿糖調整用量，一日最大劑量不超過4片(2000mg)，如果一次4片(2000mg)不能達到滿意的療效，可改為一次2片(1000mg)，一日2次。3.本品應整片吞服，禁止嚼碎。

?口服，推薦劑量5mg每日1次，服藥時間不受進餐影響。 腎功能不全患者：輕度腎功能不全的患者無需調整劑量。中重度腎功能不全的患者在臨床研究中經驗有限，因此不推薦本品用于此類患者 (參見注意事項和藥代動力學)。 肝功能受損患者：輕中度肝功能受損的患者無需進行劑量調整 (參見藥代動力學)。本品用于中度肝功能受損的患者需謹慎，不推薦用于嚴重肝功能受損的患者。 (參見注意事項) 強效細胞色素P450 3A4/5 (CYP 3A4/5) 抑制劑： 與強效CYP3A4/5抑制劑 (如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素) 合用時，應將本品的劑量限制為2.5 mg/天。

部分病人口服本品后有胃腸道不適，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘腹脹、消化不良、胃灼熱，以及頭暈、頭痛、流感樣癥狀、味覺異常、肌肉疼痛、低血壓、心悸、潮紅、寒戰、胸部不適、皮疹、乏力、疲倦等。

臨床試驗 ：由于各個臨床試驗的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，該發生率也不能反映藥物在實際應用中的不良反應發生率。單藥治療和聯合治療 ：在2項為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗中，分別給予患者沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天和安慰劑。此外，還進行了3項為期24周、安慰劑對照、聯合治療的試驗，分別聯合應用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將患者隨機分配至沙格列汀2.5 mg/天、5 mg/天或安慰劑聯合治療組。在其中1項單藥治療試驗和1項二甲雙胍聯合治療的試驗中，還包括沙格列汀10 mg劑量組。對2項單藥治療試驗、與二甲雙胍聯合應用試驗、與噻唑烷二酮類藥物聯合應用試驗、與格列本脲聯合應用試驗24周的數據(包括因高血糖需要接受補救治療的患者)進行匯總分析，結果顯示在2.5 mg和5 mg劑量組治療的不良事件總發生率與安慰劑相似(分別為72.0%、72.2%與70.6%)。由于不良事件而中止治療的患者比例分別為：2.5 mg組為2.2%、5 mg組為3.3%、安慰劑組為1.8%。導致提前中止治療最常見不良事件(2.5 mg治療組至少報告2例，或5 mg治療組至少報告2例)包括淋巴細胞減少(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.1%、0.5%與0%)、皮疹(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.2%、0.3%與0.3%)、血肌酐升高(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.3%、0%與0%)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為0.1%、0.2%與0%)。匯總分析報告中，沙格列汀5 mg治療后最常見(發生率≥5%，且高于安慰劑)的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)列于表1。5項安慰劑對照試驗，其中包括2項沙格列汀單藥治療試驗以及1項沙格列汀聯合二甲雙胍試驗、1項沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物試驗、1項沙格列汀聯合格列本脲試驗。表中顯示了24周的試驗數據，其中包括因高血糖需要接受補救治療的患者的數據。在接受沙格列汀2.5 mg治療的患者中，頭痛(6.5%)是唯一的發生率≥5%且高于安慰劑組的不良反應。在匯總分析中，沙格列汀2.5mg或5mg治療組患者報告的發生率≥2%，且與安慰劑組相比發生率≥1%的不良事件包括：鼻竇炎(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.9%、2.6%與1.6%)、腹痛(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.4%、1.7%與0.5%)、胃腸炎(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為1.9%、2.3%與0.9%)和嘔吐(2.5 mg組、5 mg組和安慰劑組分別為2.2%、2.3%與1.3%)。在沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物的試驗中，5 mg治療組的外周性水腫發生率高于安慰劑治療組(分別為8.1%和4.3%)，2.5 mg治療組的外周性水腫發生率為3.1%。沒有因外周性水腫的不良反應而中止研究藥物治療的病例。沙格列汀單藥治療試驗中，2.5 mg、5 mg和安慰劑治療組的外周性水腫發生率分別為3.6%、2%和3% ;二甲雙胍聯合沙格列汀治療的試驗中發生率分別為2.1%、2.1%和2.2% ;格列本脲聯合沙格列汀治療的試驗中發生率分別為2.4%、1.2%和2.2%。沙格列汀(2.5 mg、5 mg和10 mg劑量組的匯總分析)和安慰劑治療組的骨折發生率分別為1.0和0.6/100個患者年。隨著治療時間的延長，接受沙格列汀治療的患者骨折發生率沒有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關系，臨床前研究結果也未顯示沙格列汀對骨骼有不良作用。臨床試驗中觀察到1例血小板減少癥，經診斷為特發性血小板減少性紫癜。該事件與沙格列汀用藥的關系尚未明確。對于應用藥物初始治療的2型糖尿患者，采用二甲雙胍聯合沙格列汀治療的不良反應對應用藥物初始治療的患者使用沙格列汀聯合二甲雙胍治療的、24周的、陽性對照試驗中，發生率≥5%的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)見于表2。藥物初治療的患者采用沙格列汀和二甲雙胍聯合治療后，在(沙格列汀5mg+二甲雙胍)治療組中發生率≥5%，且高于二甲雙胍單藥治療組的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)低血糖 ：低血糖不良反應是以所有低血糖的報告為基礎的，未要求進行血糖檢測以進一步確認。在沙格列汀聯合格列本脲的試驗中，沙格列汀2.5 mg和5 mg組低血糖的總發生率比對照組高(分別為13.3%、14.6%和10.1%)，證實性低血糖(即有低血糖癥狀且伴毛細血管血糖值≤50 mg/dL)的發生率，分別為2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀單藥治療試驗中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組低血糖報告的發生率分別為4.0%、5.6%和4.1% ;在沙格列汀聯合二甲雙胍的試驗中，沙格列汀2.5 mg組、5 mg組、對照組低血糖發生率分別為7.8%、5.8%和5% ;在沙格列汀聯合噻唑烷二酮類藥物的試驗中，沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組低血糖發生率分別為4.1%、2.7%和3.8%。應用藥物初始治療的患者采用沙格列汀5 mg聯合二甲雙胍治療后報告低血糖的發生率為3.4%，二甲雙胍單藥治療組患者發生率為4.0%。過敏反應 ：對5項為期24周的試驗進行匯總分析，在沙格列汀2.5 mg、5 mg和對照組中過敏相關事件(如蕁麻疹和面部浮腫)報告的發生率分別為1.5%、1.5%和0.4%。發生這些事件的沙格列汀治療的患者中沒有需要住院治療或被研究者認為威脅到患者生命的。此匯總分析中，有1例沙格列汀治療的患者由于全身性蕁麻疹和面部浮腫而中止治療。生命體征 ：沙格列汀治療的患者中未觀察到有臨床意義的生命體征變化。實驗室檢查 ：淋巴細胞絕對計數：在接受沙格列汀治療的患者中，觀察到與劑量相關的淋巴細胞絕對計數降低。對5項安慰劑對照、24周的臨床研究的觀察數據進行匯總分析的結果顯示，平均淋巴細胞絕對計數基線約為2200個細胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5 mg和10 mg治療后平均淋巴細胞絕對計數分別下降了約100和120個細胞/mL。同樣的結果也可以在沙格列汀5 mg與二甲雙胍起始聯合治療試驗中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯合治療使淋巴細胞絕對計數降低。沙格列汀2.5 mg治療與安慰劑相比，淋巴細胞絕對計數沒有變化。沙格列汀2.5 mg、5 mg、10 mg和安慰劑治療后，報告淋巴細胞計數≤750個細胞/mL的患者比例分別為0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。雖然有些患者再次給藥后重現淋巴細胞計數下降，且最后導致沙格列汀治療中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后沒有再次出現淋巴細胞計數下降。淋巴細胞計數減少被認為是非臨床相關的不良反應。與安慰劑相比，沙格列汀治療后淋巴細胞計數減少的臨床意義尚不清楚。當出現罕見或持續的感染的臨床現象時，必需測定淋巴細胞計數。沙格列汀對攜帶異常淋巴細胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴細胞數的影響尚未明確。血小板 ：6項雙盲對照的臨床安全性和有效性試驗結果表明，沙格列汀對血小板數目的影響沒有臨床意義或不一致。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療：　　1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥起的腎功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率異常）。2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴重心肺疾患。　　3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標造影劑的病人應暫停應用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產品可導致腎功能的急性改變。　　4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中的任何成份過敏　　5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。　　6.嚴重感染和外傷外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等。　　7.酗酒。　　8.維生素B12 、葉酸缺乏未糾正者。

對藥物中任何一種活性物質或輔料過敏的患者。

不推薦孕婦使用本品。哺乳婦女應慎用本品。如必須使用，應停止授乳。

尚未在孕婦中開展充分且良好對照的研究，不推薦孕婦使用。由于動物生殖研究往往不能預示人的結果，與其它糖尿病治療藥物一樣，沙格列汀只有在確實需要時，在醫生指導下才能用于孕婦。大鼠給予沙格列汀240 mg/kg后可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約MRHD時沙格列汀暴露量（以AUC計，下同）的1503倍﹑活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍﹑活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200 mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可見同一個母體的兩個胎仔發生顱脊柱裂（罕見的神經管缺陷，表現為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當于人2000 mg/天時暴露量的4倍。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進入胎兒體內。沙格列汀約以1、1的血藥濃度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，不推薦哺乳期婦女使用。

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，不推薦兒童患者應用。

老年患者（]65歲）慎用，因腎功能減弱，用藥量宜酌減。

項雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，共4148例隨機患者參與，其中634（15.3%）例患者年齡≥65周歲，59（1.4%）例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗尚未確定老人和年輕人對藥物反應的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應更靈敏的可能。沙格列汀及其活性代謝物部分通過腎臟消除。因為老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時應根據腎功能慎重選擇用藥劑量。

重復給藥毒性：大鼠經口給予沙格列汀2、20、100 mg/kg連續6個月，劑量≥20 mg/kg可見脾臟重量增加，伴有淋巴樣增生，肺組織細胞增多癥 ；雌性動物中出現眼腺的單核細胞浸潤。犬經口給予沙格列汀1、5、10 mg/kg連續12個月，5、10 mg/kg劑量下可見胃腸道毒性，中央靜脈周圍輕度混合性肝臟浸潤/炎癥(中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和巨噬細胞)，動物足墊表皮出現極輕度至輕度的糜爛。 1 mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物（BMS-510849）的AUC分別為MRHD時的4倍和2倍。獼猴經口給予沙格列汀0.03、0.3、3 mg/kg連續3個月，3 mg/kg劑量下可見動物足部和/或尾部發生多灶性皮損/疤痕，多組織輕度單核細胞浸潤以及脾臟、胸腺和/或骨髓淋巴組織輕度增生。上述均為可逆性改變。0.3 mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物 AUC為MRHD時的1-3倍。遺傳毒性 ：沙格列汀Ames試驗、體外人淋巴細胞遺傳學試驗、大鼠外周血淋巴細胞在體/體外染色體畸變試驗、大鼠微核試驗及大鼠在體DNA修復試驗結果均為陰性。主要代謝產物BMS-510849Ames試驗結果為陰性。生殖毒性：雄性大鼠從交配前2周、交配期直至計劃處死持續經口給予沙格列汀，約為4周 ；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持續經口給予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC計）約為人最高推薦劑量5 mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）時，未見對生育力的影響。在引起母體毒性的更高劑量（約為MRHD的2069倍和6138倍）時，胎仔骨吸收增加。在劑量為MRHD的6138倍時，大鼠動情周期延長、生育力降低、黃體數和著床數減少。大鼠給予沙格列汀240 mg/kg后可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約MRHD時沙格列汀暴露量（以AUC計）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200 mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可見同一個母體的兩個胎仔發生顱脊柱裂（罕見的神經管缺陷，表現為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當于人2000 mg/天時暴露量的4倍。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀50、250和600 mg/kg/日，大鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀25、75、150和300 mg/kg/日，未見腫瘤發生率增加。小鼠最高劑量約相當于人MRHD時暴露量（以AUC計）的900倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)，大鼠中暴露量約相當于人MRHD時的370倍(雄性動物)和2300倍(雌

1.在使用二甲雙胍的病人中，由于二甲雙胍的累積有可能發生乳酸性酸中毒，這是一種罕見而嚴重的代謝性并發癥，一旦發生，則會導致生命危險，因此對服用本品的患者，應進行腎功能監測和給藥以最低有效用量為標準，從而來顯著降低乳酸性酸中毒的發生風險。 2.本品禁止咀嚼口服，應整片吞服，并在進食時或餐后服用。 3.當患者需要進行放射性研究而使用靜脈注射碘化造影劑時，患者應暫時停止服用本品，因為這可能導致急性腎功能改變。 4.本品與磺酰脲類藥物合用時，可引起低。

一般情況 ：沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進行沙格列汀與胰島素聯用的研究。腎功能不全 ：沙格列汀用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗數據有限，不推薦用于這類人群(參見用法用量和藥代動力學)。肝功能受損 ：沙格列汀用于中度肝功能受損患者需謹慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者(參見用法用量和藥代動力學)。過敏反應 ：沙格列汀不可用于對二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑存在嚴重過敏反應的患者。皮膚疾病 ：有報告在猴子的非臨床毒理學試驗中發現，猴的四肢出現潰瘍和壞死性皮膚損傷(參見藥理毒理學)。盡管在臨床上并未發現皮損的發生率升高，但糖尿病并發皮損的患者使用沙格列汀的臨床經驗有限。上市后報告顯示在使用DPP4抑制劑類的患者中出現了皮疹，因此皮疹也被列為沙格列汀的不良反應之一(參見不良反應)。在糖尿病患者的日常管理中，建議觀察皮膚是否存在水泡，皮疹和潰瘍。心力衰竭 ：在紐約心功能分級(NYHA)為I-II的患者中的臨床經驗有限，對NYHA為III-IV的患者使用沙格列汀的情況沒有臨床經驗。免疫功能低下患者 ：沙格列汀臨床試驗并未對接受器官移植或者明確診斷為免疫缺陷綜合征的免疫功能低下的患者進行研究。因此，尚未獲得沙格列汀在此類患者中的有效性和安全性。乳糖 ：本品含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病，Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。與已知會引起低血糖的藥物合用 ：胰島素促泌劑(如磺脲類)會引起低血糖。因此，與沙格列汀合用時，需減少胰島素促泌劑的劑量，以降低發生低血糖的風險。大血管風險終點事件研究 ：目前尚無結論性的臨床研究證明沙格列汀或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發癥的風險。